May-akda / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi bago ang 1 tour Jinsong 1 – Ang bagong 1, 2
【Abstract】Ang borosilicate glass ay isang malawakang ginagamit na packaging material at solution container sa industriya ng parmasyutiko.Bagama't mayroon itong mga katangian ng mataas na paglaban, tulad ng makinis, paglaban sa kaagnasan at paglaban sa pagsusuot, ang mga metal ions at silanol na grupo na nakapaloob sa borosilicate glass ay maaari pa ring makipag-ugnayan sa mga gamot.Sa pagsusuri ng mga kemikal na gamot sa pamamagitan ng high performance liquid chromatography (HPLC), ang karaniwang injection vial ay borosilicate glass.Sa pamamagitan ng pagsisiyasat sa epekto ng HPLC glass vials ng tatlong brand sa katatagan ng solifenacin succinate na isang mahinang alkaline compound, napag-alaman na ang adsorption sa mga alkaline na gamot ay umiral sa mga glass vial na ginawa ng iba't ibang mga tagagawa.Ang adsorption ay pangunahing sanhi ng pakikipag-ugnayan ng protonated amino at dissociative silanol group, at ang pagkakaroon ng succinate ay nagsulong nito.Ang pagdaragdag ng hydrochloric acid ay maaaring mag-desorb ng gamot o ang pagdaragdag ng naaangkop na proporsyon ng mga organikong solvent ay maaaring maiwasan ang adsorption.Ang layunin ng papel na ito ay paalalahanan ang mga negosyo sa pagsusuri ng droga na bigyang-pansin ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga alkaline na gamot at salamin, at upang mabawasan ang paglihis ng data at ang gawaing pagsisiyasat ng paglihis na dulot ng kakulangan ng kaalaman sa mga katangian ng adsorption ng mga bote ng salamin sa ang proseso ng pagsusuri ng gamot.
Mga pangunahing salita: Solifenacin succinate, amino group, HPLC glass vials, adsorb
Ang salamin bilang isang materyal sa packaging ay may mga pakinabang ng kinis, madaling pag-aalis at paglaban sa kaagnasan. Kaagnasan, paglaban sa pagsusuot, katatagan ng dami at iba pang mga pakinabang, kaya malawak itong ginagamit sa aplikasyon ng parmasyutiko.Ang medicinal glass ay nahahati sa sodium calcium glass at borosilicate glass, ayon sa iba't ibang sangkap na nilalaman nito.Kabilang sa mga ito, ang soda lime glass ay naglalaman ng 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;Ang borosilicate glass ay naglalaman ng 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O at K2O at 2%~4% Al2O3.Ang borosilicate glass ay may mahusay na chemical resistance dahil sa paggamit ng B2O3 sa halip na karamihan sa Na2O at CaO
Dahil sa likas na pang-agham nito, napili ito bilang pangunahing lalagyan para sa likidong gamot.Gayunpaman, ang boronSilicone glass, kahit na may mataas na resistensya, ay maaari pa ring makipag-ugnayan sa mga gamot, Mayroong apat na karaniwang mekanismo ng reaksyon tulad ng sumusunod [1]:
1)Ion exchange: Na+ , K+ , Ba2+, Ca2+ sa salamin ay sumasailalim sa palitan ng ion na may H3O+ sa solusyon, at mayroong reaksyon sa pagitan ng mga ipinagpapalit na ion at ng gamot;
2)Paglusaw ng salamin: Ang Phosphate, oxalate, Citrates at tartrates ay magpapabilis sa pagkatunaw ng salamin at magiging sanhi ng silicide.at ang Al3+ ay inilabas sa solusyon;
3) Kaagnasan: Ang EDTA na nasa solusyon ng gamot (EDTA) ay maaaring kumplikado sa divalent ions o trivalent ions sa salamin
4) Adsorption: May sirang Si-O bond sa ibabaw ng salamin, na maaaring mag-adsorb ng H+
Ang pagbuo ng OH- ay maaaring bumuo ng mga hydrogen bond sa ilang grupo sa gamot, na nagreresulta sa pag-adsorb ng gamot sa ibabaw ng salamin.
Karamihan sa mga kemikal ay naglalaman ng mahinang pangunahing mga grupo ng amine, Kapag sinusuri ang mga kemikal na gamot na may mataas na pagganap na liquid chromatography (HPLC), ang karaniwang ginagamit na HPLC autosampler vial na gawa sa borosilicate glass, at ang pagkakaroon ng SiO- sa ibabaw ng salamin ay makikipag-ugnayan sa protonated amine group , na nagbibigay-daan sa pagbaba ng density ng gamot, ang mga resulta ng pagsusuri ay magiging hindi tumpak, at laboratoryo OOS (Out of Specification).Sa ulat na ito, ang mahinang basic (pKa ay 8.88[2]) na solifenacin succinate (structural formula ay ipinapakita sa Figure 1) ay ginagamit bilang object ng pananaliksik, at ang impluwensya ng ilang amber borosilicate glass injection vial sa merkado sa pagsusuri ng gamot ay iniimbestigahan., at mula sa isang analytical na pananaw upang makahanap ng solusyon sa adsorption ng naturang mga gamot sa salamin.
1. Bahagi ng pagsubok
1.1 Mga materyales at kagamitan para sa mga eksperimento
1.1.1 Kagamitan: Agilent High Efficiency na may UV Detector
Liquid chromatography
1.1.2 Mga pang-eksperimentong materyales: Ang Solifenacin succinate API ay ginawa ng Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (India).Ang Solifenacin standard (99.9% purity) ay binili mula sa USP.Ang ARgrade potassium dihydrogen phosphate, triethylamine, at phosphoric acid ay binili mula sa China Xilong Technology Co., Ltd. Methanol at acetonitrile (parehong HPLC grade) ay binili mula sa Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Ang mga bote ng Polypropylene (PP) ay binili mula sa ThermoScientific (US) , at 2ml amber HPLC glass bottles ay binili mula sa Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., at Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C ay ginagamit sa ibaba upang kumatawan sa iba't ibang pinagmumulan ng mga glass vial, ayon sa pagkakabanggit).
1.2Paraan ng pagsusuri ng HPLC
1.2.1Solifenacin succinate at solifenacin free base: ang chromatographic column isphenomenex luna®C18 (2), 4.6 mm × 100 mm, 3 µm.Gamit ang phosphate buffer (timbangin ang 4.1 g ng potassium dihydrogen phosphate, timbangin ang 2 ml ng triethylamine, idagdag ito sa 1 L ng ultrapure na tubig, pukawin upang matunaw, gamitin ang phosphoric acid(na-adjust ang pH sa 2.5)-acetonitrile-methanol (40:30:30) bilang mobile phase,
Figure 1 Structural formula ng solifenacin succinate
Figure 2 Paghahambing ng mga peak area ng parehong solusyon ng solifenacin succinate sa PP vial at glass vial mula sa tatlong manufacturer na A, B, at C
ang temperatura ng column ay 30°C, ang daloy ng rate ay 1.0 mL/min, at ang dami ng iniksyon ay 50 mL, Ang wavelength ng detection ay 220 nm.
1.2.2 Succinic acid sample: gamit ang YMC-PACK ODS-A 4.6 mm × 150 mm, 3 µm column, 0.03 mol/L phosphate buffer (na-adjust sa pH 3.2 withphosphoric acid)-methanol (92:8) bilang mobile phase, flow rate na 1.0 mL/min, temperatura ng haligi 55 °C, at ang dami ng iniksyon ay 90 mL.Ang mga Chromatogram ay nakuha sa 204 nm.
1.3 Paraan ng pagsusuri ng ICP-MS
Ang mga elemento sa solusyon ay nasuri gamit ang Agilent 7800 ICP-MS system, ang analysis mode ay He mode (4.3mL/min), ang RF power ay 1550W, ang plasma gasflow rate ay 15L/min, at ang carrier gas flow rate. ay 1.07mL/min.Ang temperatura ng fog room ay 2°C, ang peristaltic pump lifting/stabilizing speed ay 0.3/0.1 rps, ang sample stabilizationtime ay 35 s, ang sample lifting time ay 45 s, at ang lalim ng koleksyon ay 8 mm.
Paghahanda ng sample
Solifenacin succinate solution: inihanda gamit ang ultrapure water, ang concentration ay 0.011 mg/mL.
1.4.2 Succinic acid solution: inihanda gamit ang ultrapure water, ang konsentrasyon ay 1mg/mL.
1.4.3 Solifenacin solution: i-dissolve ang solifenacin succinate sa tubig, idinagdag ang sodium carbonate, at pagkatapos mapalitan ang solusyon mula sa walang kulay na tomilky white, idinagdag ang ethyl acetate.Ang layer ng ethyl acetate ay pinaghiwalay at ang solvent ay sumingaw upang magbigay ng solifenacin.I-dissolve ang isang naaangkop na dami ng solifenacin inethanol (ethanol accounts para sa m 5% sa huling solusyon), at pagkatapos ay dilute sa tubig upang maghanda ng isang solusyon na may konsentrasyon na 0.008 mg/mL solifenacin (na may solifenacin succinate solution na nasa solusyon na katulad ng solifenacin konsentrasyon).
Resulta at diskusyon
·············································· ··
2.1 Kapasidad ng adsorption ng HPLC vial ng iba't ibang brand
Ibigay ang parehong may tubig na solusyon ng solifenacin succinate sa mga PP vial at 3 tatak ng autosampler vial ang na-injected sa pagitan ng parehong kapaligiran, at ang peak area ng pangunahing peak ay naitala.Mula sa mga resulta sa Figure 2, makikita na ang peak area ng PP vials ay matatag, at halos walang pagbabago pagkatapos ng 44 h. Habang ang peak area ng tatlong brand ng glass vial sa 0 h ay mas maliit kaysa sa PP bottle , at ang peak area ay patuloy na bumababa sa panahon ng pag-iimbak.
Figure 3 Mga pagbabago sa pinakamataas na bahagi ng solifenacin, succinic acid, at solifenacin succinate aqueous solution na nakaimbak sa mga glass vial at PP vial
Upang higit pang pag-aralan ang hindi pangkaraniwang bagay na ito, solifenacin, succinate acid, Aqueous na solusyon ng solifenacin acid at succinate sa glass vials ng mga tagagawa ng mga bote ng Band PP upang siyasatin ang pagbabago ng peak area sa oras, at sa parehong oras ang salamin
Tatlong solusyon sa mga vial ay inductively na pinagsama gamit ang isang Agilent 7800 ICP-MSPlasma mass spectrometer para sa elemental na pagsusuri.Ang data sa Figure 3 ay nagpapakita na ang inGlass vials sa aqueous medium ay hindi nag-adsorb ng succinic acid, ngunit nag-adsorb ng solifenacinFree base at solifenacin succinate.Ang mga glass vial ay sumisipsip ng succinate.Ang lawak ng linacin ay mas malakas kaysa sa solifenacin free base, sa unang sandaliSolifenacin succinate at solifenacin free base sa glass vial.Ang mga ratios ng mga peak area ng mga solusyon na nilalaman sa mga bote ng PP ay 0.94 at 0.98, ayon sa pagkakabanggit.
Karaniwang pinaniniwalaan na ang ibabaw ng silicate glass ay maaaring sumipsip ng ilang tubig, na kung saan ang ilang tubig ay pinagsama sa Si4+ sa anyo ng mga OH group upang bumuo ng silanol group Sa komposisyon ng oxide glass, polyvalent ions ay halos hindi makagalaw, ngunit alkali metal (tulad ng Ang Na+ ) at alkaline earth metal ions (tulad ng Ca2+) ay maaaring gumalaw kapag pinahihintulutan ng mga kondisyon, lalo na ang alkali metal ions ay madaling dumaloy, ay maaaring makipagpalitan ng H+ na na-adsorbed sa ibabaw ng salamin at Lumipat sa ibabaw ng salamin upang bumuo ng mga grupo ng silanol [3-4].Samakatuwid, ang H+ na konsentrasyon ngAng pagtaas ay maaaring magsulong ng pagpapalitan ng ion upang madagdagan ang mga pangkat ng silanol sa ibabaw ng salamin.ayon sa talahanayan1 ay nagpapakita na ang nilalaman ng B, Na, at Ca sa solusyon ay nag-iiba mula sa mataas hanggang sa mababa.ay succinic acid, solifenacin succinate at solifenacin.
sample B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
tubig 2150 3260 20 Walang Detection 1280 4520
Succinic acid solution 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solution 2656 5130 380 Walang Detection 2250 2010
solifenacin solution 1834 2860 200 Walang Detection 2460 No Detection
Talahanayan 1 Mga elemental na konsentrasyon ng solifenacin succinate, solifenacin at succinic acid aqueous solution na nakaimbak sa glass vial sa loob ng 8 araw
Bilang karagdagan, makikita mula sa data sa Talahanayan 2 na pagkatapos ng pag-imbak sa mga bote ng salamin sa loob ng 24 na oras, ang natunaw na Ang pH ng likido ay tumaas.Ang kababalaghang ito ay napakalapit sa teorya sa itaas
Vial No. Rate ng pagbawi pagkatapos iimbak sa salamin sa loob ng 71 h
(%) Rate ng pagbawi pagkatapos ayusin ang PH
Vial 1 97.07 100.35
Vial 2 98.03 100.87
Vial 3 87.98 101.12
Vial 4 96.96 100.82
Vial 5 98.86 100.57
Vial 6 92.52 100.88
Vial 7 96.97 100.76
Vial 8 98.22 101.37
Vial 9 97.78 101.31
Talahanayan 3 Sitwasyon ng desorption ng solifenacin succinate pagkatapos ng pagdaragdag ng acid
Dahil ang Si-OH sa ibabaw ng salamin ay maaaring ihiwalay sa SiO-[5] sa pagitan ng pH 2~12, habang ang solifenacin ay nangyayari N sa isang acidic na kapaligiran Protonation (sinusukat ang pH ng may tubig na solusyon ng solifenacin succinate ay 5.34, ang pH na halaga ng solifenacin solusyon ay 5.80), at ang pagkakaiba sa pagitan ng dalawang Hydrophilic na pakikipag-ugnayan ay humahantong sa adsorption ng gamot sa ibabaw ng salamin (Larawan 3), ang solifenacin ay na-adsorbed nang higit pa sa paglipas ng panahon.
Bilang karagdagan, natagpuan din ng Bacon at Raggon [6] na sa neutral na solusyon, ang mga hydroxy acid na may pangkat na hydroxyl sa posisyon na nauugnay sa pangkat ng carboxyl Ang mga solusyon sa asin ay maaaring mag-extract ng oxidized silicion.Sa molecular structure ng solifenacin succinate, mayroong isang hydroxyl group na may kaugnayan sa posisyon ng carboxylate, na aatake sa salamin, ang SiO2 ay nakuha at ang salamin ay nabubulok.Samakatuwid, pagkatapos ng pagbuo ng asin na may succinic acid, ang adsorption ng solifenacin sa tubig ay mas halata.
2.2 Mga paraan upang maiwasan ang adsorption
Oras ng imbakan pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Talahanayan 2 Mga pagbabago sa pH ng mga may tubig na solusyon ng solifenacin succinate sa mga bote ng salamin
Kahit na ang PP vials ay hindi sumisipsip ng solifenacin succinate, Ngunit sa panahon ng pag-iimbak ng solusyon sa PP vial, ang iba pang mga impurity peak ay nabuo at Ang pagpapahaba ng oras ng imbakan ay unti-unting nadaragdagan ang impurity peak area, na nagdulot ng interference sa pagtuklas ng pangunahing peak. .
Samakatuwid, ito ay kinakailangan upang galugarin ang isang paraan na maaaring maiwasan ang glass adsorption.
Kumuha ng 1.5 mL ng solifenacin succinate aqueous solution sa isang glass vial.Pagkatapos mailagay sa solusyon sa loob ng 71 h, mababa ang lahat ng mga rate ng pagbawi.Magdagdag ng 0.1M hydrochloric acid, ayusin ang pH sa humigit-kumulang 2.3, mula sa data sa Talahanayan 3. Makikita na ang mga rate ng pagbawi ay bumalik sa normal na antas, na nagpapahiwatig na ang reaksyon ng oras ng pag-imbak ng adsorption ay maaaring mapigilan sa mas mababang pH.
Ang isa pang paraan ay upang bawasan ang adsorption sa pamamagitan ng pagdaragdag ng mga organic solvents.Gumawa ng 10%, 20%, 30%, 50% methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile ay inihanda sa isang konsentrasyon ng 0.01 mg/mL sa Solifenacin succinate liquid.Ang mga solusyon sa itaas ay inilagay sa mga glass vial at PP vials, ayon sa pagkakabanggit.Sa temperatura ng silid Ang katatagan nito ay pinag-aralan ay nagpapakita.Natuklasan ng pagsisiyasat na ang masyadong maliit na organic solvent ay hindi makakapigil sa adsorption, habang ang organic solvent na sobrang solvent ay hahantong sa abnormal na peak na hugis ng main peak dahil sa solvent effect.Tanging ang mga katamtamang organikong solvent ay maaaring maidagdag upang epektibong maiwasan ang succinic acid Solifenacin ay adsorbed sa salamin, magdagdag ng 50% methanol o ethanol o 30%~50% acetonitrile ay maaaring pagtagumpayan ang mahinang interaksyon sa pagitan ng gamot at sa ibabaw ng vial.
PP vial Glass Vials Glass Vials Glass Vials Glass Vials
Oras ng storage 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% acetonitrile 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% acetonitrile 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% isopropanol 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% ethanol 828.6 825.6 831.4 832.7 830.4
50% methanol 835.8 825 825.6 825.8 823.1
Talahanayan 4 Mga epekto ng iba't ibang mga organikong solvent sa adsorption ng mga bote ng salamin
na ang solifenacin succinate ay mas gustong mapanatili sa solusyon.Talahanayan 4 na mga numero
Ipinakita na kapag ang solifenacin succinate ay nakaimbak sa isang glass vial, gamitin
Matapos matunaw ang organic solvent solution ng halimbawa sa itaas, ang succinate sa mga glass vial.Ang peak area ng linacin sa loob ng 48h ay pareho sa peak area ng PP vial sa 0h.Sa pagitan ng 0.98 at 1.02, ang data ay stable.
3.0 na konklusyon:
Iba't ibang mga tatak ng glass vials para sa mahinang base compound succinic acid Solifenacin ay makakapagdulot ng iba't ibang antas ng adsorption, ang adsorption ay pangunahing sanhi ng pakikipag-ugnayan ng mga protonated amine group na may libreng silanol group.Samakatuwid, ang artikulong ito ay nagpapaalala sa mga kumpanya ng pagsusuri sa droga na sa panahon ng pag-iimbak ng likido o pagsusuri, siguraduhing bigyang-pansin ang pagkawala ng gamot, ang naaangkop na diluent pH o angkop na diluent pH ay maaaring maimbestigahan nang maaga.Halimbawa, para sa mga organikong solvent upang maiwasan ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga pangunahing gamot at salamin, upang mabawasan ang bias ng data sa panahon ng pagsusuri ng gamot at ang resultang bias sa pagsisiyasat.
[1] Nema S, Ludwig JD.Mga porma ng dosis ng parmasyutiko – mga gamot na parenteral: volume 3: mga regulasyon, pagpapatunay at sa hinaharap.ika-3 ed.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Ang tibay ng kemikal ng K2O-CaO-MgO-SiO2 na baso, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Ang hakbang sa pagtukoy ng rate sa dealkalization ng silicateglasses.
Phys Chem Glass 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Impluwensya ng pH at lakas ng ionic sa IgG adsorption tovial.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Pag-promote ng Pag-atake sa Salamin at Silica ng Citrateand
Iba pang Anion sa Neutral na Solusyon.J AM
Figure 4. Pakikipag-ugnayan sa pagitan ng protonated amino group ng solifenacin at dissociated silanol group sa ibabaw ng salamin
Oras ng post: Mayo-26-2022